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瑞思坦与约翰霍普金斯大学合作的线粒体功能障碍研究取得新进展

日期: 2020-08-14
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       2019年9月,瑞思坦生物和美国霍普金斯大学建立科研合作,双方将共同开展多项科研以及在中国开展临床等合作。近日,第一批合作科研成果取得了突破性进展——约翰霍普金斯大学医学院李戎博士领导的“线粒体内异常聚集蛋白的调控机制”研究项目取得了阶段性研究成果。


       新的研究发现,未折叠线粒体蛋白(DUMP)样结构可能是由人类细胞中过多的未折叠蛋白诱导的。该项研究不仅为衰老及老年病包括心血管类疾病和神经退行性疾病提供了治疗新思路,还为解释发生在衰老和老年病中的线粒体功能紊乱现象提供了理论依据。相关研究结果于8月5日发表在《Science Advances》杂志上。


瑞思坦与约翰霍普金斯大学合作的线粒体功能障碍研究取得新进展


       线粒体功能障碍是很多老年病包括心血管类疾病和神经退行性疾病在细胞水平上的重要特征。伴随着衰老的进程,受损或未折叠的线粒体蛋白未被及时地降解,进而在线粒体内逐渐积累。除此之外,近期的多项研究表明很多在神经退行性疾病中构成病理性聚集物的非线粒体蛋白也能够在线粒体内聚集,进而造成线粒体的功能障碍。然而,这些在线粒体内异常聚集的蛋白是怎样被调控,以及他们是如何在衰老进程中影响线粒体功能的机制并不清楚。


       在这项研究中,研究人员创新性地回答了上述问题。他们发现在线粒体内过度积累的未折叠蛋白聚集成一类新的结构体,被命名为Deposits of Unfolded Mitochondrial Proteins (DUMP,英文缩写译为“垃圾堆”)。DUMP伴随着衰老逐渐形成,然而加速DUMP的形成则会导致线粒体功能障碍和细胞的早衰。


       此外,研究人员还发现在细胞内形成DUMP的位置并不是随机的,而是特定存在于和内质网接近的线粒体中。线粒体和内质网接触的部位负责在两个细胞器之间传递磷脂,而这些磷脂的代谢物在线粒体中能够辅助DUMP的形成。通过一系列的遗传学和活细胞成像研究,研究人员发现了调控DUMP形成的关键磷脂代谢酶,并且操纵这些酶可以调控DUMP的形成,因此这些代谢酶成为减缓衰老或治疗老年病的潜在靶标。


       李戎教授的研究团队更进一步揭示了组成DUMP的线粒体内源蛋白的特性。令人意外的是,它们当中很多蛋白都参与了三羧酸循环(为细胞提供能量和代谢物的一系列重要反应),而其功能衰退与诸多神经退行性疾病有关。更为重要的是,研究人员能够通过添加β-酮戊二酸酯(AKG)来增强TCA循环的代谢速率,从而挽救因DUMP形成加速而引起的缺陷。


       这一研究结果表明,通过补充AKG来维持细胞的代谢能力可以改善衰老过程中的细胞适应性。该研究可能为解释发生在衰老和老年病中的线粒体功能紊乱现象提供理论基础。



资讯出处:

[1]Linhao Ruan,Joshua T. McNamara,et al.Solid-phase inclusion as a mechanism for regulating unfolded proteins in the mitochondrial matrix[J].Science Advances,2020,(8).

[2]Judyanna Yu.Re-Stem-Funded Study Targeting Mitochondrial Dysfunction in Aging and Age-Related Diseases Published in Science Advances Journal[N].Re-Stem Biotech,2020-08-09.


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