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研究发现胰腺癌通过自噬降解MHC-I可促进免疫逃避

日期: 2020-04-30
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       胰腺癌的难治,那是出了名的,免疫疗法问世这么久仍对其无可奈何。影响免疫治疗效果的因素实在是太多了,可以说免疫应答激活的每一个步骤里,都有可能被挖坑。


       近日,来自纽约大学和加州大学旧金山分校的研究人员合作发表了一项新研究,他们发现胰腺癌细胞竟然可以通过自噬,清除掉自身表面的MHC-I类抗原,从而让免疫细胞难以下手。这一研究揭示了胰腺癌细胞逃避免疫反应的机制。相关研究结果于4月22日发表在《Nature》杂志上。


研究发现胰腺癌通过自噬降解MHC-I可促进免疫逃避


       在这项研究中,研究人员注意到了胰腺癌细胞表面MHC-I类抗原的表达水平异常,他们猜测癌症基因组发生了突变,从而导致MHC-I类分子减少。于是研究团队采用荧光染色,对比了胰腺的正常导管细胞和癌细胞,来寻找消失的抗原。


       结果显示,那些消失的MHC-I类抗原,都被一种与自噬相关的受体NBR1运送到了癌细胞的自噬溶酶体和自噬体当中去降解了。如果采用基因敲除或药物抑制限制了自噬效率,癌细胞表面的MHC-I类抗原又会多起来。


       进一步的小鼠实验显示,在自噬效率得到抑制后,CD8+T细胞又可以积极浸润胰腺癌,对癌细胞发起全面攻击,同时MHC-I类抗原的增多,还能激活树突细胞,从而把抗肿瘤免疫进一步放大。换句话说,自噬越弱,癌细胞越容易被干掉。


       这一研究结果表明,胰腺癌能够通过自噬降解MHC-I类抗,促进免疫逃避。该项研究中,研究人员选择抑制自噬的药物是老牌抗疟药氯喹,单独用于小鼠实验时,氯喹能够提升MHC-I类抗原的表达,却不能有效缩小肿瘤。


       但如果联合上免疫检查点抑制剂,效果就大不一样了。小鼠实验的结果显示,氯喹可以显著增强PD-1抑制剂和CTLA-4单抗双免疫疗法的效果,原本很难起效的双免疫加上氯喹再用,客观缓解率大幅提升,8只小鼠中有3只胰腺肿瘤完全消失!


       由此可见,因为新冠肺炎火了一把的抗疟药氯喹,治疗新冠肺炎不一定有用,但或许可以成为配合免疫治疗攻克胰腺癌的好搭档。研究人员表示,目前这一结果要转化到临床上,还需要后续研究的进一步证实。



资讯出处:

[1]Keisuke Yamamoto,Anthony Venida,et al.Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I[J].Nature,2020,(4).


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