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新发现!iPSC效用取决于DNA突变是否触发免疫反应

日期: 2019-08-28
浏览次数: 432

       已有研究表明,干细胞可以生成任何组织或器官,但自体诱导的多能干细胞(iPSC)在组织再生上的效果取决于功能性衍生物的免疫沉默。排斥自体iPSC衍生细胞的报道目前出现不少,不过科研上对于排斥反应的机制仍是未知的。


       近日,一项发表在《Nature Biotechnology》的论文揭示了干细胞移植排斥反应的新机制。该研究表明,成熟的iPSC在转换过程中能够使线粒体DNA发生突变,这些突变会触发免疫反应,导致小鼠和人类排斥诱导干细胞以及干细胞移植。[1]


新发现!iPSC效用取决于DNA突变是否触发免疫反应

来源:《Nature Biotechnology》


       研究人员假设线粒体DNA(mtDNA)新生突变,其修复机制远不如染色体DNA,可能产生能够引发免疫识别和排斥的新抗原。为了证明这样的假设,证明这样的线粒体突变可以触发免疫反应,研究人员决定通过小鼠和人类的实验寻找证据。


       在小鼠实验中,科学家们创造了混合干细胞,其细胞核DNA来自一种小鼠品系,线粒体DNA来自另一种小鼠品系。他们将这些细胞移植到具有相同核DNA的小鼠体内,但其线粒体DNA在两个蛋白编码基因中只有一个碱基不同。移植后几天,他们从小鼠身上获取免疫细胞,并将细胞暴露于各种线粒体蛋白片段中。唯一引起反应的蛋白质是由这两个'外来'线粒体基因产生的。[2]


       在人类实验上,科学家们设计出利用捐赠者和接受者线粒体DNA中自然发生的序列差异的实验。研究人员从每个移植受者身上分离出免疫细胞,并将细胞暴露于线粒体蛋白片段中。结果是一样的:受者的免疫细胞仅由来自器官供者的'外来'线粒体蛋白触发。[2]


       这一实验结果证明了:即使一个线粒体突变也足以产生可识别的免疫反应。而ipsC的转化过程具有高度的诱变性,并导致许多新的、免疫激活的线粒体突变。也就说明了,自体iPSCs及其衍生物对自体移植本质上不具有免疫惰性,并且表明应筛选出iPSC衍生产物的mtDNA突变。


       该研究揭示了移植排斥的一个新机制,并可能在未来利用这一机制,开发出更好的诊断和免疫抑制药物。



资讯出处:

[1]Tobias Deuse, Xiaomeng Hu,et al.De novo mutations in mitochondrial DNA of iPSCs produce immunogenic neoepitopes in mice and humans[J].Nature Biotechnology,2019,(8).DOI:https://doi.org/10.1038/s41587-019-0227-7.

[2]Nat Biotechnol重大进展!揭示干细胞移植排斥反应的新机制[N].生物谷,2019,(8).


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