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Case 论文专著
研究综述:间充质干细胞移植的临床安全性评价
日期: 2019-03-12
浏览次数: 560

      近几年来,随着媒体的不断传播,越来越多的人们开始了解到干细胞的神奇特性。同时,人们又常会有这样的疑问:间充质干细胞移植抗衰安全吗?干细胞治疗会不会引发致瘤性或癌症呢?对此,小编搜集了近些年来关于间充质干细胞移植治疗的安全性研究文献,为大家解惑答疑。



1# 间充质干细胞抗衰安全有效


研究综述:间充质干细胞移植的临床安全性评价

       2010年暨南大学医学院血液病研究所李军研究小组,在间充质干细胞抗衰老作用的动物实验中发现,干细胞移植组存活日期明显长于对照组,移植3个月后评价心功能的指标、心脾质量指数、器官组织学衰老程度评分结果以及血生化指标皆优于对照组,证实移植干细胞能有效地延缓衰老进程。


       干细胞移植后各脏器呈现较之前状态,具体表现在以下几个方面(如图):

 研究综述:间充质干细胞移植的临床安全性评价

       移植后对照组和移植组肺脏组织学对比:未移植干细胞的对照组肺气肿改变明显,未移植气腔扩大,正常肺泡结构破坏。

研究综述:间充质干细胞移植的临床安全性评价

 

       移植后对照组和移植组皮肤组织学对比:对照组皮肤表皮各层界限不清楚,真皮层成纤维细胞数量减少,胶原纤维变细,毛囊数明显减少,皮下脂肪层变薄;干细胞移植组表皮组织结构相对较完整,细胞分层较清晰。


       通过整体水平、器官水平、组织细胞水平、蛋白质水平、分子水平,以及器官结构和功能方面的检测、数据分析,显示与对照组相比,间充质干细胞移植可以使存活天数延长,抗氧化能力以及免疫功能得到明显提高,延缓了各脏器组织学、结构和功能衰老进程,提示间充质干细胞移植有抗衰老作用。



2# 间充质干细胞治疗未发现致瘤性风险


       韩国的干细胞研究走在世界前列。2010年韩国Departments of Neurology and Neurosurgery/Ajou University School of Medicine的Jin Soo Lee等发表间充质干细胞移植治疗缺血性中风患者的长期观察和研究报告。结果显示,实验组患者相比对照组接受间充质干细胞治疗在生存时间、mRS评分等方面明显获益,研究未发现有致瘤性风险。


 研究综述:间充质干细胞移植的临床安全性评价


       通过以上文献资料和实验数据的证明,对间充质干细胞临床应用无致瘤性风险持有怀疑态度的人可以放下心了。



3# 动物实验证实间充质干细胞的安全性


       2012年,我国研究团队曾用灵长类动物(如猴子等)研究了间充质干细胞应用的安全性。


       通过静脉注射的方式,研究人员给猴子(食蟹猴)注射间充质干细胞,剂量是每公斤体重注射1千万个干细胞,是未来计划用于人体的10-20倍。每2周给药1次,连续给药4 次,共6 周。整个研究过程中没有发现排异等不良反应。说明应用间充质干细胞是很安全的。研究人员把这个研究结果发表在了国际杂志上(如下):


 研究综述:间充质干细胞移植的临床安全性评价

       更进一步,研究团队还在国际杂志上发表了一篇综述性论文,对国内外有关间充质干细胞安全性的研究进行了系统总结。如下:


 研究综述:间充质干细胞移植的临床安全性评价

       篇论文给出了明确的结论: 间充质干细胞在体内不会转化为肿瘤细胞,也不会引起其它明显的副作用,是非常安全的!



4# 临床试验证明间充质干细胞的安全性


       2012年发表在《PLoS One》上的数据分析。这篇文献汇集了1012例患者,涉及的疾病包括缺血性脑卒中、克罗恩病、心肌病、心肌梗死以及移植物抗宿主病5种疾病。对这些案例进行了荟萃分析,未发现治疗相关的急性毒性、器官系统并发症、感染或恶性肿瘤等事件。


      也就是说,系统性分析显示,在这些间充质干细胞临床试验中,没有报道称间充质干细胞应用于人体后,会形成肿瘤等严重的不良反应,只是与患者短暂性发热存在关联。最后这篇文献的结论为,根据现有的临床试验数据,利用间充质干细胞治疗以上5种适应症是安全的。


 研究综述:间充质干细胞移植的临床安全性评价


       在clinicaltrials网站登记注册的间充质干细胞临床试验(I-III期)的等级项数逐年增多,病种或适应症有数十种,其中不少已经发表了临床研究的结果,结果显示:间充质干细胞在体内外无致瘤性风险。英国和欧盟的治疗指南推荐间充质干细胞作为治疗2-4级急性GVHD的三线治疗药物。



5# 脐带间充质干细胞的致瘤性风险极低


        贵阳医学院于2015年通过观察人脐带间充质干细胞对裸鼠的致瘤性,在观察期内裸鼠体内未见肿瘤生长,病例组织学检测未见异常。试验显示,人脐带间充质干细胞导致肿瘤发生的可能性极低。

 

研究综述:间充质干细胞移植的临床安全性评价



6# 胎盘间充质干细胞在临床上非常安全


       2017年8月,来自瑞典卡罗林斯卡研究所的一项临床研究结果表明,输注胎盘来源的间充质干细胞在临床上非常安全,打消了人们关于其安全性的疑虑。


       在这项研究中,Ringden教授团队利用胎盘来源的间充质干细胞治疗异体造血干细胞移植引起的移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)及出血性膀胱炎,并在clinicaltrials上注册了4项临床试验(NCT02172924、NCT02175303、NCT02172963及NCT02174536)。在这篇论文中,他们报道了82位接受异体造血干细胞移植的病人,其中有42位病人同时输注了胎盘蜕膜来源的间充质干细胞。间充质干细胞输注的平均剂量为1.5*106/kg,平均输注2次,属于典型的间充质干细胞临床应用剂量及治疗方案。


      在84次输注中,仅有3位病人出现不良反应,并且通过处理得到有效控制。第1位病人患有滤泡性淋巴瘤,共输注5次间充质干细胞。首次输注时出现发热和寒栗,可能跟患者当时感染葡萄球菌有关;之后的4次输注中并未发生不良反应。第2位病人是患有急性淋巴细胞白血病的儿童,也输注了5次MSC。第4次输注时出现头痛和呼吸困难,并通过输氧治疗得到控制。第3位病人患有镰形细胞贫血,细胞输注时出现短暂眩晕,之后消失。总的来说,输注胎盘来源的间充质干细胞十分安全,即使偶然发生不良反应,也可以自行消失或通过治疗得到控制。



7# 人类胚胎干细胞具有长期的安全性


       2014年10月刊登在国际杂志The Lancet上的一篇研究论文中,来自美国先进细胞技术公司的首席科学家Robert Lanza教授揭示了人类胚胎干细胞(hESCs)在治疗人类疾病领域中从中期到长期都具有一定的安全性。


      文章中,研究者表示,在hESCs移植入18位患有不同形式的黄斑变性患者机体中三年后hESCs移植疗法依然具有一定的安全性,而且这种干细胞移植技术可以使得超过一般的患者恢复部分视力。



8# 干细胞治疗中风是安全的


       2009年3月德克萨斯大学医学院招募了10例中风患者,并使用静脉注射间充质干细胞进行治疗。主要研究员神经学副教授Savitz强调此治疗方法安全的重要性,10例患者中没有发现不良反应,而且有更多患者病情得到控制。


       2011年,美国德克萨斯大学健康科学中心(The University of Texas Health Science Center)在休斯敦大学I期临床试验的结果表明,利用患者自身的骨髓干细胞治疗急性中风(acute stroke)是安全可行的。该试验是有史以来第一次利用骨髓干细胞静脉注射治疗急性中风患者。这项研究的研究结果发表在2011年第1期《神经学年报》(Annals of Neurology)上。



9# 间充质干细胞治疗缺血性心脏病安全有效


       2018年9月下旬,《干细胞转化医学》(Stem Cell Translation Medicine)上的最新研究荟萃分析了间充质干细胞治疗缺血性心脏病的安全性和有效性,尤其是针对急性心肌梗死和缺血性心力衰竭。通过23项临床研究的1148例患者的数据分析显示,间充质干细胞治疗急性心梗和缺血性心力衰竭的整体结果是积极的,间充质干细胞治疗缺血性心脏病心脏病是安全的。



总结:间充质干细胞移植安全有效


       一直以来,胚胎干细胞与诱导多能干细胞(iPS)的“成瘤性和致癌”隐患加深了人们对干细胞不安全性隐患的担忧,然而不是所有干细胞都具有成瘤性和致癌,至少可以说间充质干细胞在动物实验和临床中是安全的。


       从笔者搜集到的十数篇相关文献来看,无论是自体还是异体来源的脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、脐带或胎盘间充质干细胞,动物与临床试验均未见严重不良反应,未发现与移植有关的肿瘤形成,也未发生与移植有关的死亡。一些不良反应只出现在特定的移植方式和部位,如癫痫只在脑室或鞘内注射时可能发生、局部肿胀只在局部注射时出现等。总体来看,间充质干细胞在临床中的应用是安全的!


       笔者分析,间充质干细胞比胚胎干细胞与 iPS安全的原因可能有一下三方面的原因:


       首先,间充质干细胞来源于成体组织,这类细胞具有较高的稳定性,而胚胎干细胞与 iPS的活性非常高,甚至具有发展成为完整人体的潜能,因此其安全性也就更加难以保障。


       其次,间充质干细胞广泛存在于外周血、骨髓、脂肪、胎盘、脐带等组织器官的基质,如果间充质干细胞具有成瘤性,那么即使不移植治疗,每个人各个器官患癌的风险都应该非常高!但事实不是这样。


       此外,在临床输血或骨髓移植时,也会伴随输入少量的异体间充质干细胞(造血干细胞),但数十年来尚没有证据证明输血和造血干细胞移植能导致肿瘤的出现!




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